Ксаверта® 15 мг
Международное непатентованное название: Rivaroxaban
Показания к применению:
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ И ТЭЛА, а также профилактика тромбозов при ишемической болезни сердца и заболеваний периферических артерий, не зависимо от приема пищи.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), и профилактика рецидива ТГВ И ТЭЛА, а также профилактика тромбозов при ишемической болезни сердца и заболеваний периферических артерий, не зависимо от приема пищи.
Дозировка и фасовка15 мг № 30
Область примененияКардиология
Форма отпускаПо рецепту
Фармакотерапевтическая группаАнтитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха.
ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ
Ксаверта® 15 мг
Торговое название препарата: Ксаверта
Действующее вещество (МНН): Ривароксабан
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Одна таблетка содержит:
активное вещество: ривароксабан – 15 мг или 20 мг;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая;
оболочка таблетки Ксаверта 15 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), красный очаровательный алюминиевый лак (Е129), макрогол, апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е110), индигокармин алюминиевый лак (Е132);
оболочка таблетки Ксаверта 20 мг: гипромеллоза, макрогол, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171).
Описание:
Ксаверта 15 мг, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета.
Ксаверта 20 мг, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха.
Код АТХ: В01AF01
Фармакологические свойства
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.
Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови, если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.
Протромбиновое время (ПВ) следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора.
Показания к применению
Лекарственное средство Ксаверта применяется для:
- профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного прохождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Способ применения и дозы
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендуемая доза лекарственного средства Ксаверта составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно, которая также является максимальной рекомендуемой дозой.
Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Рекомендуемая доза лекарственного средства Ксаверта для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом препарата Ксаверта 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.
При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии лекарственным средством Ксаверта в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ксаверта 20 мг один раз в сутки.
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.
Действующее вещество (МНН): Ривароксабан
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
Одна таблетка содержит:
активное вещество: ривароксабан – 15 мг или 20 мг;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кроскармеллоза натрия, гипромеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, целлюлоза микрокристаллическая;
оболочка таблетки Ксаверта 15 мг: гипромеллоза, титана диоксид (Е171), красный очаровательный алюминиевый лак (Е129), макрогол, апельсиновый желтый алюминиевый лак (Е110), индигокармин алюминиевый лак (Е132);
оболочка таблетки Ксаверта 20 мг: гипромеллоза, макрогол, железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171).
Описание:
Ксаверта 15 мг, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-розового цвета.
Ксаверта 20 мг, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха.
Код АТХ: В01AF01
Фармакологические свойства
Механизм действия
Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при пероральном приеме.
Ингибирование Xа фактора прерывает внутренний и внешний пути каскада свертывания крови, что приводит к подавлению как образования тромбина, так и формирования тромбов. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный II фактор) и не воздействует на тромбоциты.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдается дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови, если для анализа используется реагент Neoplastin. При использовании других реагентов результаты могут отличаться.
Протромбиновое время (ПВ) следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.
В период лечения ривароксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга параметров свертывания крови. Однако при клиническом показании уровень ривароксабана можно определить при помощи калиброванного количественного теста на активность против Ха фактора.
Показания к применению
Лекарственное средство Ксаверта применяется для:
- профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного прохождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст ≥ 75 лет, сахарный диабет, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака;
- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых.
Способ применения и дозы
Профилактика инсульта и системной эмболии
Рекомендуемая доза лекарственного средства Ксаверта составляет 20 мг (1 таблетка) один раз в сутки, ежедневно, которая также является максимальной рекомендуемой дозой.
Лечение следует продолжать длительно при условии, что преимущество профилактики инсульта и системной эмболии преобладает над риском кровотечения.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), профилактика повторного ТГВ и ТЭЛА у взрослых
Рекомендуемая доза лекарственного средства Ксаверта для начального лечения острого ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель, с последующим приемом препарата Ксаверта 20 мг один раз в сутки для продолжения терапии и профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА.
Кратковременную терапию (минимум 3 месяца) следует рассмотреть у пациентов с ТГВ и ТЭЛА, спровоцированными большими транзиторными факторами риска (например, недавние обширные оперативные вмешательства или травма). Более длительную терапию следует рассмотреть у пациентов со спровоцированными ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими транзиторными факторами риска, с неспровоцированными ТГВ или ТЭЛА или наличием в анамнезе рецидива ТГВ или ТЭЛА.
При наличии показаний к длительной профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА (после лечения ТГВ или ТЭЛА в течение как минимум 6 месяцев) рекомендуемая доза составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как наличие осложненных сопутствующих заболеваний или рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне продленной терапии лекарственным средством Ксаверта в профилактической дозе 10 мг один раз в сутки, следует рассмотреть прием дозы Ксаверта 20 мг один раз в сутки.
Продолжительность лечения и доза должны подбираться индивидуально – после тщательной оценки пользы лечения по отношению к риску кровотечения.
Рекомендуется придерживаться режима регулярного приема лекарственного средства.
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на лекарственное средство Ксаверта
У пациентов для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤ 3,0 следует начать лечение лекарственным средством Ксаверта.
У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МПН до ≤ 2,5 следует начать лечение лекарственным средством Ксаверта. При переходе пациентов с АВК на Ксаверта, после приема Ксаверта значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности лекарственного средства Ксаверта и поэтому не должно использоваться с этой целью.
Переход с лекарственного средства Ксаверта на антагонисты витамина К (АВК)
Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксаверта на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксаверта может способствовать повышению МНО.
При переходе с Ксаверта на АВК, Ксаверта следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0.
В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксаверта и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксаверта. После прекращения применения Ксаверта достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы лекарственного средства.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на лекарственное средство Ксаверта
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксаверта за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с лекарственного средства Ксаверта на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема лекарственного средства Ксаверта.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ксаверта следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять лекарственное средство у пациентов с КК < 15 мл/мин.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:
- при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки;
- для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет
20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При назначении лекарственного средства Ксаверта пациентам с легкой почечной недостаточностью (КК 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Применение лекарственного средства Ксаверта противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения увеличивается с возрастом пациента.
Масса тела
Не требуется коррекции дозы.
Пол
Не требуется коррекции дозы.
Дети
Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксаверта не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии
Лечение лекарственным средством Ксаверта может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение лекарственным средством Ксаверта следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении Ксаверта этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием
Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки (или ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин)) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.
Способ применения
Для приема внутрь.
Лекарственное средство Ксаверта следует принимать во время еды.
Таблетки Ксаверта не следует делить с целью приема сниженной дозы.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу.
Измельченную таблетку Ксаверта можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксаверта следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.
Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения. Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).
Частота развития нежелательных реакций приведена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко
(< 1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто – анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто – тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек; очень редко – анафилактические реакции, включая анафилактический шок.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок.
Нарушения со стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в глаз
(включая кровоизлияние в конъюнктиву).
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипотензия, гематома; нечасто – тахикардия.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто – кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА; нечасто – сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глутамилтрансферазы (гамма-ГТ)А в крови; редко – желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрансферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто – крапивница; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в конечностяхА; нечасто – гемартроз; редко – кровоизлияние в мышцы; частота неизвестна – компартмент-синдром вследствие кровотечения.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины); частота неизвестна – почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии.
Общие реакции: часто – лихорадка (повышение температуры)А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто – ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко – местный отекА.
Лабораторные показатели: нечасто – повышенный уровень ЛДГА, повышенный уровень липазыА, повышенный уровень амилазыА.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто – кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раныA; редко – сосудистая псевдоаневризмаС.
А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава.
B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет.
C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).
Описание некоторых нежелательных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.
Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.
При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как синдром сдавливания и почечная недостаточность в результате гипоперфузии.
Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.
Сообщение о нежелательных реакциях
В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в инструкции по применению, пациенту следует обратиться к врачу. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам лекарственного средства, перечисленным в разделе «Состав»;
- активное клинически значимое кровотечение;
- нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга;
- сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера;
- заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью;
- беременность и период грудного вскармливания.
Лекарственные взаимодействия
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира
(600 мг два раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксаверта не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.
Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Сmax в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.
Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Ксаверта совместно с другими антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших или небольших клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан
(20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал ПВ/МНО (реагент Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови C0 (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.
Индукторы CYP3A4
Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.
Поэтому следует избегать назначения Ксаверта совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.
Другое сопутствующее лечение
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.
Лабораторные параметры
Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest).
Переход с антагонистов витамина K (АВК) на лекарственное средство Ксаверта
У пациентов для профилактики инсульта и системной эмболии прием АВК следует прекратить, и при снижении международного нормализованного отношения (МНО) до ≤ 3,0 следует начать лечение лекарственным средством Ксаверта.
У пациентов на лечении ТГВ и ТЭЛА и на профилактике рецидива ТГВ и ТЭЛА прием АВК следует прекратить, и при снижении МПН до ≤ 2,5 следует начать лечение лекарственным средством Ксаверта. При переходе пациентов с АВК на Ксаверта, после приема Ксаверта значения МНО будут ложно повышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности лекарственного средства Ксаверта и поэтому не должно использоваться с этой целью.
Переход с лекарственного средства Ксаверта на антагонисты витамина К (АВК)
Существует возможность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переходе с Ксаверта на АВК. В связи с этим необходимо обеспечить непрерывный достаточный антикоагулянтный эффект во время любого перехода на другой антикоагулянт. Следует отметить, что Ксаверта может способствовать повышению МНО.
При переходе с Ксаверта на АВК, Ксаверта следует принимать одновременно с АВК до тех пор, пока МНО не достигнет показателя ≥ 2,0.
В течение первых двух дней переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующим назначением дозы АВК на основании определений МНО. Во время одновременного приема Ксаверта и АВК, МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после приема предыдущей дозы и перед приемом следующей дозы Ксаверта. После прекращения применения Ксаверта достоверное определение МНО можно проводить минимум через 24 часа после приема последней дозы лекарственного средства.
Переход с парентеральных антикоагулянтов на лекарственное средство Ксаверта
Для пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, следует отменить парентеральный антикоагулянт и начать прием Ксаверта за 0-2 часа до момента следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного введения парентерального препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Переход с лекарственного средства Ксаверта на парентеральные антикоагулянты
Первую дозу парентерального антикоагулянта следует ввести в момент следующего планового приема лекарственного средства Ксаверта.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность
Ограниченные клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-29 мл/мин) указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана у этих пациентов. Для лечения этой категории пациентов Ксаверта следует применять с осторожностью. Не рекомендуется применять лекарственное средство у пациентов с КК < 15 мл/мин.
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин) или с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15-29 мл/мин) рекомендованная доза составляет:
- при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий рекомендованная доза составляет 15 мг один раз в сутки;
- для лечения ТГВ или ТЭЛА, профилактики повторного ТГВ и ТЭЛА пациенты должны принимать 15 мг два раза в сутки в течение первых 3 недель. Затем рекомендованная доза составляет
20 мг один раз в сутки. Снижение дозы с 20 мг один раз в сутки до 15 мг один раз в сутки следует рассматривать, когда оцениваемый риск кровотечения у пациента преобладает над риском повторного ТГВ и ТЭЛА. Рекомендация использования 15 мг один раз в сутки основана на фармакокинетическом моделировании и не изучена в клинических условиях при данном состоянии.
При назначении лекарственного средства Ксаверта пациентам с легкой почечной недостаточностью (КК 50-80 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Применение лекарственного средства Ксаверта противопоказано пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса B и C по классификации Чайлд-Пью.
Пациенты пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы. Риск кровотечения увеличивается с возрастом пациента.
Масса тела
Не требуется коррекции дозы.
Пол
Не требуется коррекции дозы.
Дети
Безопасность и эффективность ривароксабана у детей и подростков младше 18 лет не установлены. Доступные данные отсутствуют. Поэтому Ксаверта не рекомендуется к применению у детей и подростков до 18 лет.
Кардиоверсия при профилактике инсульта и системной эмболии
Лечение лекарственным средством Ксаверта может быть начато или продолжено у пациентов, которым может потребоваться кардиоверсия. При кардиоверсии под контролем чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) у пациентов, которые ранее не получали антикоагулянтной терапии, для обеспечения адекватной антикоагуляции лечение лекарственным средством Ксаверта следует начинать минимум за 4 часа до кардиоверсии. Для всех пациентов до начала проведения кардиоверсии следует убедиться о надлежащем применении Ксаверта этими пациентами. В решении вопроса о начале и продолжительности лечения следует учитывать действующие руководства по антикоагулянтной терапии у пациентов с запланированной кардиоверсией.
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием
Существует ограниченный опыт применения сниженной дозы ривароксабана 15 мг один раз в сутки (или ривароксабана 10 мг один раз в сутки у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин)) в дополнение к ингибитору P2Y12 в течение 12 месяцев у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с запланированным ЧКВ со стентированием, которые нуждаются в пероральной антикоагуляции.
Способ применения
Для приема внутрь.
Лекарственное средство Ксаверта следует принимать во время еды.
Таблетки Ксаверта не следует делить с целью приема сниженной дозы.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, можно измельчить таблетку и употребить, размешав непосредственно перед приемом с водой или пищей мягкой консистенции, например, яблочным пюре, после чего следует сразу принять пищу.
Измельченную таблетку Ксаверта можно вводить через желудочный зонд. Перед применением Ксаверта следует подтвердить правильное положение желудочного зонда. Раздробленную таблетку следует вводить вместе с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего его необходимо промыть водой, а затем ввести энтеральное питание.
Побочное действие
Наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, принимающих ривароксабан, были кровотечения. Самыми частыми кровотечениями были носовое (4,5%) и желудочно-кишечное кровотечение (3,8%).
Частота развития нежелательных реакций приведена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко
(< 1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).
Нарушения со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто – анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто – тромбоцитоз (включая увеличение количества тромбоцитов)А, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – аллергическая реакция, аллергический дерматит, ангионевротический отек и аллергический отек; очень редко – анафилактические реакции, включая анафилактический шок.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, обморок.
Нарушения со стороны органа зрения: часто – кровоизлияние в глаз
(включая кровоизлияние в конъюнктиву).
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипотензия, гематома; нечасто – тахикардия.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто – эпистаксис (носовое кровотечение), кровохаркание.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто – кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запорА, диарея, рвотаА; нечасто – сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение уровня трансаминаз; нечасто – нарушение функции печени, повышение уровней билирубина, щелочной фосфатазыА, гамма-глутамилтрансферазы (гамма-ГТ)А в крови; редко – желтуха, повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении аланинаминотрансферазы (АЛТ) или без него), холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто – крапивница; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – боль в конечностяхА; нечасто – гемартроз; редко – кровоизлияние в мышцы; частота неизвестна – компартмент-синдром вследствие кровотечения.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагиюВ), почечная недостаточность (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины); частота неизвестна – почечная недостаточность/острая почечная недостаточность вследствие кровотечения, достаточного для развития гипоперфузии.
Общие реакции: часто – лихорадка (повышение температуры)А, периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто – ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко – местный отекА.
Лабораторные показатели: нечасто – повышенный уровень ЛДГА, повышенный уровень липазыА, повышенный уровень амилазыА.
Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто – кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), кровоподтек, выделения из раныA; редко – сосудистая псевдоаневризмаС.
А: регистрировались при профилактике венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов после планового протезирования коленного или тазобедренного сустава.
B: регистрировались при лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов как очень частые у женщин < 55 лет.
C: регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (после проведения чрескожных вмешательств).
Описание некоторых нежелательных реакций
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и тяжесть (включая летальный исход) варьируют в зависимости от локализации и степени тяжести или массивности кровотечения и/или анемии.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное, из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и усиленное менструальное кровотечение) и анемия часто отмечались при длительном лечении ривароксабаном в сравнении с лечением антагонистами витамина K (АВК). Следовательно, в дополнение к адекватному клиническому осмотру, при необходимости, для выявления скрытого кровотечения может иметь значение лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Риск развития кровотечения может быть повышен у некоторых групп пациентов, например, с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или получающих сопутствующее лечение препаратами, влияющими на гемостаз. Менструальные кровотечения могут быть более длительными и интенсивными.
Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, необъяснимой припухлостью, одышкой или необъяснимым шоковым состоянием. В некоторых случаях, вследствие анемии наблюдались симптомы ишемии миокарда, такие как боли за грудиной или стенокардия.
При применении ривароксабана вследствие тяжелого кровотечения регистрировались и такие известные осложнения как синдром сдавливания и почечная недостаточность в результате гипоперфузии.
Поэтому при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.
Сообщение о нежелательных реакциях
В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе, не указанных в инструкции по применению, пациенту следует обратиться к врачу. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного средства через национальную систему сообщения о нежелательных реакциях.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к ривароксабану или вспомогательным веществам лекарственного средства, перечисленным в разделе «Состав»;
- активное клинически значимое кровотечение;
- нарушение или состояние, считающееся значимым фактором риска массивного кровотечения, такие как имеющаяся или недавно перенесенная язва желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавнее хирургическое вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития, сосудистые аневризмы или патология крупных сосудов спинного или головного мозга;
- сопутствующая терапия любыми другими антикоагулянтами, такими как нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин, далтепарин и т.д.), производные гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральные антикоагулянты (варфарин, дабигатрана этексилат, апиксабан и т.п.), за исключением особых случаев перехода на другую антикоагулянтную терапию или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера;
- заболевание печени, сопровождающееся коагулопатией, связанной с риском развития клинически значимого кровотечения, включая пациентов с циррозом печени класса В и С по Чайлд-Пью;
- беременность и период грудного вскармливания.
Лекарственные взаимодействия
Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р
Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз в день) или ритонавира
(600 мг два раза в день) приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6/2,5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1,7/1,6 раза, сопровождающимся значимым усилением фармакодинамических эффектов препарата, способных привести к повышенному риску развития кровотечений. Следовательно, применение Ксаверта не рекомендуется пациентам, получающим системную терапию азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти вещества являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р.
Ожидается, что лекарственные вещества, сильно угнетающие только один из путей выведения ривароксабана – с участием CYP3A4 или гликопротеина Р – в меньшей степени будут повышать концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг 2 раза в день), который считается сильным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором гликопротеина Р, вызывал увеличение средней AUC в 1,5 раза и Сmax ривароксабана в 1,4 раза. Взаимодействие с кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренно подавляющий CYP3A4 и гликопротеин Р, вызывал увеличение средней AUC и Сmax ривароксабана в 1,3 раза. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
У пациентов с легкой почечной недостаточностью прием эритромицина (500 мг три раза в день) вызывал повышение средней AUC ривароксабана в 1,8 раз и Сmax в 1,6 раз по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью применение эритромицина вызывало повышение средней AUC в 2,0 раза и Сmax в 1,6 раз по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина дополняет влияние почечной недостаточности.
Флуконазол (400 мг один раз в день), считающийся умеренным ингибитором CYP3A4, приводит к увеличению средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличению средней Cmax в 1,3 раза. Взаимодействие с флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым у большинства пациентов, но может быть потенциально значимым у пациентов высокого риска.
Имеющиеся клинические данные по применению дронедарона ограничены, поэтому следует избегать его совместного применения с ривароксабаном.
Антикоагулянты
После комбинированного применения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдалось усиление действия против Ха фактора, что не сопровождалось дополнительными изменениями тестов на свертываемость крови (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечений пациентам следует соблюдать осторожность при применении лекарственного средства Ксаверта совместно с другими антикоагулянтами.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)/ингибиторы агрегации тромбоцитов
После совместного назначения ривароксабана 15 мг и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
При совместном применении ривароксабана и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелом (ударная доза 300 мг, затем поддерживающая доза 75 мг), однако у некоторых пациентов было обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или уровнем рецепторов к GPIIb/IIIa.
Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторов агрегации тромбоцитов, поскольку данные препараты, как правило, повышают риск кровотечения.
Селективный ингибитор обратного захвата серотонина/серотонина-норэпинефрина (СИОЗС/СИОЗСН)
Как и в случае с другими антикоагулянтами, существует вероятность того, что пациенты подвергаются повышенному риску кровотечения в случае сочетанного применения с СИОЗС или СИОЗСН из-за их влияния на тромбоциты. При одновременном использовании в клинической программе ривароксабана во всех группах лечения отмечена более высокая частота больших или небольших клинически значимых кровотечений.
Варфарин
Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан
(20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин увеличивал ПВ/МНО (реагент Neoplastin) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности Ха фактора и эндогенного потенциала тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время такого переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности против Ха фактора, PiCT и HepTest.
Начиная с 4-го дня после отмены варфарина, все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности Ха фактора и ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только эффект ривароксабана.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода можно использовать определение МНО на фоне остаточной концентрации ривароксабана в плазме крови C0 (через 24 часа после приема предыдущей дозы ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальное влияние на этот показатель в данный период.
Между варфарином и ривароксабаном не отмечено фармакокинетических взаимодействий.
Индукторы CYP3A4
Совместное назначение ривароксабана и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем продырявленным) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме.
Поэтому следует избегать назначения Ксаверта совместно с сильными индукторами CYP3A4 без тщательного наблюдения пациента в отношении признаков и симптомов тромбоза.
Другое сопутствующее лечение
Не отмечалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат гликопротеина Р), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и гликопротеина Р) или омепразолом (ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует основные изоферменты цитохрома CYP, такие как CYP3A4.
Лабораторные параметры
Ожидается, что благодаря своему механизму действия ривароксабан влияет на параметры свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest).
Особые указания
На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.
Риск кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксаверта, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется применять Ксаверта с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксаверта должен быть прекращен.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто наблюдались при длительном лечении ривароксабаном на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и если целесообразно, может быть полезным лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ксаверта в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических событий. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии.
При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xа фактора может оказаться полезным.
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Необходимо с осторожностью назначать Ксаверта пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с КК 15-29 мл/мин. Применение Ксаверта не рекомендуется пациентам с КК < 15 мл/мин.
Необходимо с осторожностью применять Ксаверта при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ксаверта не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные средства являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксаверта пациентам, получающим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.
Пациентам, получающим терапию Ксаверта в комбинации с АСК или Ксаверта с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, в качестве сопутствующего лечения должны получать НПВП только в том случае, если польза лечения превышает риск кровотечения.
Другие факторы риска развития кровотечения
Как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:
- врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
- другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс);
- сосудистая ретинопатия;
- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:
- в возрасте 75 лет и старше, при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Оценку соотношения преимущество-риск следует оценивать в индивидуальном порядке на регулярной основе;
- с низкой массой тела (< 60 кг) при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином;
- пациенты с ИБС с тяжелой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследования указывают на то, что такие пациенты в меньшей степени получают пользу от лечения ривароксабаном.
Пациенты с искусственным клапаном сердца
Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Лечение Ксаверта у таких пациентов не рекомендуется.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)
Пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1).
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием
Лечение Ксаверта у пациентов с диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ не рекомендуется.
Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии
Ксаверта не рекомендуется применять в качестве замены нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.
Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция
При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.
Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может также повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.
У пациентов необходимо часто проводить мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и/или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Удаление эпидурального катетера с учетом общих фармакокинетических характеристик лекарственного средства осуществляется по достижению не менее двух периодов полувыведения, то есть, не ранее, чем через 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пожилых пациентов после последнего приема Ксаверта.
Ксаверта следует принимать не ранее, чем через 6 часов после удаление катетера. В случае травматичной пункции прием Ксаверта должен быть отложен на 24 часа.
Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксаверта 15 мг или 20 мг следует, по возможности, прекратить минимум за 24 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать врачу в сопоставлении со срочностью вмешательства.
Прием Ксаверта следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом.
Пожилые пациенты
С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.
Кожные реакции
В ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS), связанные с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев первые признаки возникают в течение первых недель терапии. Прием ривароксабана следует отменить при появлении кожной сыпи в тяжелой форме (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек.
Информация о вспомогательных веществах
Лекарственное средство Ксаверта содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать это лекарственное средство.
Применение во время беременности и в период кормления грудью
Беременность
Безопасность и эффективность ривароксабана при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через плаценту, беременным женщинам лекарственное средство Ксаверта противопоказано.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует избегать наступления беременности во время лечения ривароксабаном.
Период кормления грудью
Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому лекарственное средство Ксаверта противопоказано во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.
Фертильность
Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось.
Влияние на способность к управлению автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами
Ривароксабан обладает незначительным влиянием на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.
Передозировка
Симптомы
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации лекарственного средства без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Лечение
Андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (смотри информацию в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства андексанет альфа).
В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.
Контроль кровотечения
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием лекарственного средства следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рVIIaф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рVIIaф и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.
Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Форма выпуска
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной прозрачной пленки (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуск из аптек
По рецепту.
Производитель / наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственного средства на территории Республики Узбекистан
ИП ООО «BELPHARM»
Республика Узбекистан г.Ташкент,
ул. Кичик халка йули и Бадамзара, 37.
Тел/Факс: +998 (55) 506-28-28
www.belpharm.uz
На протяжении всего периода лечения рекомендуется проводить клиническое наблюдение в рамках установленной практики антикоагулянтной терапии.
Риск кровотечения
Как и при применении других антикоагулянтов, на фоне приема Ксаверта, необходимо тщательно наблюдать за пациентами для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется применять Ксаверта с осторожностью при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения. При развитии тяжелого кровотечения прием Ксаверта должен быть прекращен.
В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, носовое, десневое, желудочно-кишечное и из мочеполового тракта, включая патологическое вагинальное и более обильное менструальное кровотечение) и анемия часто наблюдались при длительном лечении ривароксабаном на пике монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии. Следовательно, в дополнение к стандартному клиническому наблюдению, и если целесообразно, может быть полезным лабораторное определение уровня гемоглобина/гематокрита для выявления скрытого кровотечения и количественная оценка клинической значимости явного кровотечения.
Несколько подгрупп пациентов, описанных ниже, имеют повышенный риск развития кровотечения. Следовательно, при применении Ксаверта в сочетании с двойной антитромбоцитарной терапией у пациентов с известным повышенным риском кровотечения должен соблюдаться баланс между риском кровотечения и преимуществами по профилактике ишемических событий. Кроме того, эти пациенты с момента начала лечения должны находиться под тщательным наблюдением врача для своевременного обнаружения признаков и симптомов кровотечения и анемии.
При необъяснимом падении уровня гемоглобина или артериального давления необходимо искать источник кровотечения.
Несмотря на то, что лечение ривароксабаном не требует рутинного мониторинга экспозиции, в исключительных ситуациях, когда знание об экспозиции ривароксабана может помочь в принятии клинического решения, например, при передозировке и экстренной операции, измерение ривароксабана с помощью калиброванного количественного теста активности против Xа фактора может оказаться полезным.
Почечная недостаточность
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значительно повышена (в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечений.
Необходимо с осторожностью назначать Ксаверта пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с КК 15-29 мл/мин. Применение Ксаверта не рекомендуется пациентам с КК < 15 мл/мин.
Необходимо с осторожностью применять Ксаверта при лечении пациентов с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующее лечение другими лекарственными средствами, повышающими концентрацию ривароксабана в плазме крови.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Ксаверта не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми лекарственными средствами азоловой группы (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные средства являются сильными ингибиторами CYP3A4 и гликопротеина Р. Как следствие, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении Ксаверта пациентам, получающим лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН). Пациентам, имеющим риск развития язвенной болезни желудочно-кишечного тракта, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения.
Пациентам, получающим терапию Ксаверта в комбинации с АСК или Ксаверта с АСК плюс клопидогрел/тиклопидин, в качестве сопутствующего лечения должны получать НПВП только в том случае, если польза лечения превышает риск кровотечения.
Другие факторы риска развития кровотечения
Как и другие антитромботические препараты, ривароксабан не рекомендуется использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, а именно с такими состояниями как:
- врожденные или приобретенные нарушения, связанные с кровотечениями;
- неконтролируемая тяжелая артериальная гипертония;
- другие заболевания желудочно-кишечного тракта без активного изъязвления, которые могут осложняться кровотечениями (например, воспалительные заболевания кишечника, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс);
- сосудистая ретинопатия;
- бронхоэктазы или легочное кровотечение в анамнезе.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана у пациентов с ОКС и ИБС/ЗПА:
- в возрасте 75 лет и старше, при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином. Оценку соотношения преимущество-риск следует оценивать в индивидуальном порядке на регулярной основе;
- с низкой массой тела (< 60 кг) при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой или в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином;
- пациенты с ИБС с тяжелой симптоматической сердечной недостаточностью. Данные исследования указывают на то, что такие пациенты в меньшей степени получают пользу от лечения ривароксабаном.
Пациенты с искусственным клапаном сердца
Ривароксабан не следует применять для профилактики тромбозов у пациентов, недавно перенесших транскатетерное протезирование аортального клапана (ТПАК). Безопасность и эффективность применения ривароксабана у пациентов с искусственным клапаном сердца не изучалась, следовательно, данные об адекватном антикоагулянтном действии ривароксабана у такой популяции пациентов отсутствуют. Лечение Ксаверта у таких пациентов не рекомендуется.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)
Пациентам с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая ривароксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических событий по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с позитивностью всех трех типов антифосфолипидных антител (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1).
Пациенты с неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство) со стентированием
Лечение Ксаверта у пациентов с диагностированной неклапанной фибрилляцией предсердий и запланированным ЧКВ не рекомендуется.
Гемодинамически нестабильные пациенты с ТЭЛА, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии
Ксаверта не рекомендуется применять в качестве замены нефракционированному гепарину у пациентов с ТЭЛА и нестабильностью гемодинамики или у которых возможно проведение тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность ривароксабана при данных клинических ситуациях не была установлена.
Нейроаксиальная (эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция
При проведении нейроаксиальной (эпидуральной/спинальной) анестезии или спинальной/эпидуральной пункции, пациенты, принимающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может вызвать длительный или стойкий паралич.
Риск развития таких явлений повышается еще больше при использовании постоянных эпидуральных катетеров или при совместном приеме препаратов, влияющих на гемостаз. Риск может также повышаться после травматичной или повторной эпидуральной или спинальной пункции.
У пациентов необходимо часто проводить мониторинг на предмет выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, толстого кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических отклонений необходимо провести срочную диагностику и лечение пациента. Врач должен учитывать потенциальную пользу по отношению к риску, прежде чем проводить нейроаксиальное вмешательство у пациентов, принимающих антикоагулянты, и пациентов, которым требуется антикоагулянтная терапия для профилактики тромбоза. Клинический опыт применения ривароксабана 15 мг и 20 мг в таких ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с проведением эпидуральной/спинальной анестезии и/или спинальной пункции на фоне одновременного применения ривароксабана, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно слабого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно. Удаление эпидурального катетера с учетом общих фармакокинетических характеристик лекарственного средства осуществляется по достижению не менее двух периодов полувыведения, то есть, не ранее, чем через 18 часов у молодых пациентов и 26 часов у пожилых пациентов после последнего приема Ксаверта.
Ксаверта следует принимать не ранее, чем через 6 часов после удаление катетера. В случае травматичной пункции прием Ксаверта должен быть отложен на 24 часа.
Рекомендации по дозированию до и после инвазивных процедур и хирургических вмешательств
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием Ксаверта 15 мг или 20 мг следует, по возможности, прекратить минимум за 24 часов до вмешательства и на основании клинического заключения врача. Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать врачу в сопоставлении со срочностью вмешательства.
Прием Ксаверта следует возобновить как можно скорее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии наличия соответствующих клинических показателей и достижения надлежащего гемостаза, что должно быть подтверждено лечащим врачом.
Пожилые пациенты
С увеличением возраста пациента возрастает риск развития кровотечения.
Кожные реакции
В ходе постмаркетингового наблюдения были зарегистрированы серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз и синдром лекарственно-индуцированной гиперчувствительности с эозинофилией (DRESS), связанные с применением ривароксабана. По-видимому, наиболее высокий риск проявления таких реакций у пациентов приходится на начало лечения: в большинстве случаев первые признаки возникают в течение первых недель терапии. Прием ривароксабана следует отменить при появлении кожной сыпи в тяжелой форме (т.е. распространение, усиление сыпи и/или образование волдырей) или любых признаков гиперчувствительности со стороны слизистых оболочек.
Информация о вспомогательных веществах
Лекарственное средство Ксаверта содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, Lapp дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны принимать это лекарственное средство.
Применение во время беременности и в период кормления грудью
Беременность
Безопасность и эффективность ривароксабана при лечении беременных женщин не установлены. В экспериментах на животных показана репродуктивная токсичность. Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечения и доказательства прохождения ривароксабана через плаценту, беременным женщинам лекарственное средство Ксаверта противопоказано.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует избегать наступления беременности во время лечения ривароксабаном.
Период кормления грудью
Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому лекарственное средство Ксаверта противопоказано во время кормления грудью. Должно быть принято решение о прерывании грудного вскармливании либо о прекращении/воздержании от лечения.
Фертильность
Специальные исследования ривароксабана у людей для оценки влияния на фертильность не проводились. В исследовании у самцов и самок крыс влияния на фертильность не наблюдалось.
Влияние на способность к управлению автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами
Ривароксабан обладает незначительным влиянием на способность управлять автотранспортом и механизмами. Сообщалось о случаях головокружения (часто) или обморочного состояния (нечасто). Пациентам, у которых наблюдались подобные реакции, следует воздержаться от управления автотранспортом или механизмами.
Передозировка
Симптомы
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации лекарственного средства без дальнейшего увеличения его экспозиции в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.
Лечение
Андексанет альфа является специфическим антидотом (или препаратом обратного действия), нейтрализующим фармакодинамические эффекты ривароксабана (смотри информацию в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства андексанет альфа).
В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь.
Контроль кровотечения
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием лекарственного средства следует отложить или, при необходимости, отменить. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно использовать соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с процедурами для остановки кровотечения, восполнение жидкости и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от наличия сопутствующей анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, следует рассмотреть назначение специфического препарата обратного действия, ингибирующего действие Ха фактора (андексанет альфа), который нейтрализует фармакодинамические эффекты ривароксабана или назначение специфических прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса (КПК), концентрат активированного протромбинового комплекса (КАПК) или рекомбинантный VIIa фактор (рVIIaф). Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, ограничен. Рекомендация также основана на ограниченных неклинических данных. Повторное введение рVIIaф и титрование должно быть рассмотрено в зависимости от положительной динамики кровотечения. В зависимости от доступности на местном уровне, в случае большого кровотечения следует решить вопрос о консультации специалиста-коагулопатолога.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияние на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан.
Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов, таких как десмопрессин, у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Форма выпуска
По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из двухслойной прозрачной пленки (ПВХ/ПВДХ) и фольги алюминиевой. По три контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуск из аптек
По рецепту.
Производитель / наименование и адрес организации, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственного средства на территории Республики Узбекистан
ИП ООО «BELPHARM»
Республика Узбекистан г.Ташкент,
ул. Кичик халка йули и Бадамзара, 37.
Тел/Факс: +998 (55) 506-28-28
www.belpharm.uz